Cietokšņa arhitektūras pērle – baroka stilā celtā jezuītu baznīca - nav saglabājusies līdz mūsdienām. Vienlaikus ar baznīcu tika uzcelta arī jezuītu kolēģija.

Iespējams, ka dievnama projekta autors bija Krievijas galma arhitekts itālietis Bartolomeo Frančesko Rastrelli, kas tajā laikā Kurzemē cēla hercoga Bīrona rezidenci. Dievnama celtniecības darbi uzsākti 1737. gadā un turpinājās līdz pat 1746. gadam. Baznīcu iesvētīja Vasarsvētkos, bet vēl ilgus gadus turpinājās iekštelpu apdares un dekorēšanas darbi. Tajos piedalījās daudzi slaveni mākslas meistari: gleznotāji J.Guldfingers un Vasiļevskis, kokgriezēji M.Šulcs un I.Švills. Baznīcas iekštelpu greznais dekors (sevišķi altāris) kalpoja par piemēru daudzu Latgales baznīcu celtniecībā un izdaiļošanā. Blakus dievnamam jezuīti uzcēla arī konventa ēku un skolu.
18. gs. otrajā pusē jezuītu baznīcas liktenis bija cieši saistīts ar vēstures notikumiem Latgalē. 1773. gadā pēc Latgales pievienošanas Krievijai tika nolemts, ka Dinaburgā jābūvē cietoksnis. Krievijas valdība atpirka jezuītiem piederošo zemesgabalu un uz tā esošās ēkas un baznīcu par 300 000 zelta rubļiem.
1811. gadā ar Pareizticīgo baznīcas Svētās sinodes lēmumu katoļu dievnams tika pārveidots par garnizona pareizticīgo katedrāli. Līdz ar to saskaņā ar pareizticīgās baznīcas kanoniem tika veiktas izmaiņas dievnama ārējā veidolā un iekštelpu dekorā.
20.gs. 20-tajos gados, kad cietoksnī bija izvietots Latvijas Armijas garnizons, baznīcai atkal nomainīja krustus un 1923. gadā to iesvētīja kā luterisku baznīcu.

Cietoksnī dislocētajā Zemgales divīzijā dienēja dažādu tautību karavīri, līdz ar to dievnamā notika triju konfesiju dievkalpojumi. Baznīca tika sadalīta trijās daļās: centrālajā daļā izvietojās luterticīgie, kreisajā pusē – katoļi un labajā – pareizticīgie. 20-tajos gados par Daugavpils garnizona latviešu kopienas pareizticīgo mācītāju kalpoja nākamais metropolīts A.Pētersons.
1929. gadā ar LR Pieminekļu biedrības lēmumu baznīca bija iekļauta Valsts aizsargājamo pieminekļu sarakstā.

Otrā pasaules kara laikā 1944. gadā aviācijas uzlidojumu un bombardēšanas rezultātā baznīca daļēji bija nopostīta.

1951. gadā speciāla komisija pieņēma lēmumu par baznīcas atjaunošanas nelietderīgumu, jo tika uzskatīts, ka celtnei nav arhitektoniskas un saimnieciskas vērtības.
1958. gadā baznīcas drupas pilnībā tika demontētas un novāktas, tādējādi Daugavpils zaudēja ne tikai izcilu arhitektūras pieminekli, bet arī savu katoliskās un latviskās kultūras centra seju.