22 июня 1941 года на Даугавпилс были сброшены первые бомбы, а 26 июня город был захвачен войсками гитлеровской Германии. Немецкая оккупация была самой гибельной и разрушительной за всю многовековую историю Даугавпилса. Было уничтожено 40 промышленных предприятий, электростанция, водопровод, больницы, школы, церкви, а также 75% жилого фонда. Ущерб, нанесенный городу, составил 900 миллионов рублей.
В результате деятельности германских оккупационных властей с 1941 по 1944 годы в Даугавпилсе и близ него было уничтожено 165 тысяч человек, в том числе 125 тысяч военнопленных Советской Армии, которые были размещены в специально созданном на территории крепости концентрационном лагере «Шталаг-340».